Нейрогормони та регуляторні пептиди у функціонуванні центральної нервової системи при нейродегенеративних захворюваннях. Найбільш поширеними захворюваннями серед мітохондріальних розладів є нейродегенеративні захворювання, серед яких особливо виділяються хвороба Альцгеймера (БА) і хвороба Паркінсона (БП). БА характеризується прогресуючою втратою пам'яті, що приводить до деменції і смерті. БА схильні більше 20 млн людей у світі, і очікується, що через найближчі 30 років це число може подвоїтися. БА характеризується тріадою нейроморфофізіологіческіх ознак, до якої входять наявність р-амілоїдних бляшок (сенильних бляшок), сплутаність нейрофибрилл і обширна деструкція нервової тканини, особливо в гіпокампі і корі головного мозку. Ці зміни пов'язані з деменцією і характерними нейроповедінкового наслідками.
Ознаки захворювання серед окремих пацієнтів можуть відрізнятися; в більшості випадків вони виникають спорадично і починають проявлятися в досить пізньому віці (після 65 років). Для менш поширеною, так званої сімейної, форми БА характерно істотно більш раннє (в 45-50 років) виникнення ознак хвороби. Стан хворих характеризується прогресуючою деградацією дофамін-містять нейронів в pars compata (substantia nigra) стовбура головного мозку. Руйнування цих катехоламінергіческіх нейронів супроводжується рядом сенсорних і моторних порушень, які призводять до тремору, ригідності і акинезии. За оцінками, у хворого з вираженими проявами БП популяція допамінергічних нейронів виявляється виснаженої принаймні на 80%. Таким чином, в більшості випадків перші ознаки виникнення БП, ймовірно, випереджають появу явних симптомів паркінсонізму на 5-10 років. В останні роки накопичено багато доказів того, що оксидативний стрес є причиною руйнування нейронів при нейродегенеративних захворюваннях. Так, з'являється все більше доказів того, що вільні радикали беруть безпосередню участь у патогенетичному перетворенні нервової системи при БА. Передбачається, що вільні радикали, яким інкримінують руйнування нейронів, генеруються амілоїдом (А (3).
У відповідності зі вільнорадикальної теорією БП допамінер-гические нейрони руйнуються внаслідок відносно високої частоти впливу на них реактивних кисневих сполук, особливо перекису водню, яка продукується в процесі як ферментативної, так і неферментативної деструкції допаміну. Крім того, оксид азоту (NO), який тільки недавно був виявлений як фізіологічний мессенждери, може брати участь у розвитку багатьох різних патофізіологічних станів, включаючи нейродегенеративні захворювання. Мітохондрії, будучи основним джерелом вільних радикалів у клітині, грають винятково важливу роль в патогенезі більшості нейродегенеративних захворювань. Відомо, що мітохондріальна ДНК (мтДНК) має на порядок вище рівень оксидативних ушкоджень, ніж ядерна ДНК. оксидативного ушкодження можуть бути причиною мутацій в мтДНК, які з віком акумулюються . Це може бути обумовлено недостатністю репаративних ферментів, що захищають мтДНК, а також близькістю мтДНК до оксидантам, що утворюється в процесі окисного фосфорілірова-ня.
Мутації в мтДНК, обаза в результаті окислювального стресу, тягнуть за собою збої у функціонуванні дихального ланцюга мітохондрій і клітини в цілому. Клітка захищає себе від такої високої швидкості пошкоджень за допомогою постійної заміни мітохондрій, наприклад, видаляючи пошкоджені мітохондрії, які продукують занадто багато оксидантів. Однак, незважаючи на ці заходи, оксидативний ушкодження, мабуть, з плином часу все ж накопичуються в мтДНК і стають однією з основних причин нейродегенеративних дисфункцій. В цілому слід зазначити, що маса головного мозку становить лише невелику частину маси тіла тварин (у людини - близько 2%), в той час як споживання цим органом кисню, що вдихається з повітрям, непропорційно велике (у людини - близько 20%). Зважаючи на очевидну токсичності вільних радикалів, що виробляються активно дихаючими нервовими клітинами, не дивно, що центральна нервова система (ЦНС) більшою мірою, ніж інші органи, піддається дії активних форм кисню.
Окисний стрес є причинним або, по Принаймні, допоміжним фактором у нейропатології нейродегенеративних захворювань. У той же час надлишок або стійка активація пропускають глютамат іонних каналів може бути причиною дегенерації нейронів. Передбачається, що глютамат і споріднені кислі амінокислоти є головними збудливими нейротрансмиттерами в мозку і можуть бути утилізовані 40% синапсів. Тому два головних механізму - оксидативний стрес і надлишкова активація рецепторів глютамата - сходяться і утворюють послідовні, а також взаємодіючі процеси, які забезпечують загальний кінцевий шлях для сприйняття (хвороби) клітинами мозку. Широке поширення в мозку процесів, регулюючих оксидативний стрес і опосредующих глютаматергіческую нейротрансмісію, може пояснити великий діапазон розладів, в яких беруть участь обидва механізму. Різна експресія компонентів цих процесів в окремих нейронних системах може пояснити селективну нейродегенерацію при деяких розладах. Хоча NO бере участь в нормальній синаптичної трансмісії, надлишкові рівні NO НЕЙРОТОКСИЧНІСТЬ. NO стимулює нейротоксичность глютамату, яка може сприяти розвитку дисфункції при нейродегенеративних захворюваннях, таких як хвороби Альцгеймера і Хентінггона.
Активація пропускають глютамат катіонних каналів є важливим джерелом виникнення оксидативного стресу, який веде до селективної дегенерації нейронів. Розуміння зв'язку між оксидативним стресом і нейротрансмісію глютамату могло б привести до розробки фармакологічних впливів, які розірвали б ланцюг патологічних подій, не порушуючи перенесення нейровозбужденій. Старіння мозку пов'язане з помітним зниженням розумових здібностей. Згідно з однією із сучасних гіпотез, головною причиною дегенерації нейронів є відбуваються при старінні зміни регуляції внутрішньоклітинної концентрації іонів Са2 +. Ця гіпотеза підтверджується ослабленням у функціонуванні молекулярних каскадів, регулюючих внутрішньоклітинну концентрацію Са2 + в старих нейронах. Концептуальними засадами цієї точки зору є дисфункція гомеостазу внутрішньоклітинного Са2 + і загибель нейронів. Така точка зору на старіючий мозок грунтується на уявленні, що зниження розумових здібностей відбувається головним чином внаслідок загибелі нейронів, що призводить до зменшення числа клітин мозку. Вагома підтримка цієї гіпотези виявилася в процесі вивчення нейродегенеративних захворювань, таких як БА. При БА відзначається глибоке спустошення системи нейронів, що добре корелює зі зниженням здібностей до навчання і функцій пам'яті.


Крім того, показано, що ключовий елемент патології БА, акумуляція А (3, руйнує внутрінейронний кальцієвий го-меостаз.
У мозку міститься величезна популяція клітин глії, які відповідальні за регуляцію мозкового мікрооточення. Вони можуть також грати важливу роль в інтеграційних функціях нейронів, контролюють концентрації нейротрансмітерів і нейромодуляторов і впливають, таким чином, на синаптичну передачу. Стан клітин глії, особливо астроцитів, в значній мірі визначається внутрінейронним кальцієвим гомеостазом, що означає його участь у більшості реакцій цих клітин на нейротрансмиттери. Так чи інакше, загибель нейронів є фінальною стадією нейродегенеративних захворювань. Цей феномен відомий як аноптоз. У процесі розвитку нервової системи хребетних близько 50% або більше нейронів зазвичай гинуть незабаром після того, як сформують синаптичні зв'язки з відповідними клітинами-мішенями. Дослідження, що вживаються з метою знайти пояснення внутрішньоклітинним молекулярним подіям, які регулюють виживання клітин нервової системи та приводять їх до загибелі, зосереджені на bcl-2 і родинних протеїнах.
Вперше білок bcl-2 і споріднені пептиди були виявлені на внутрішній мітохондріальній мембрані, мембрані ендоплазматичного ретикулума та ядерної оболонці. Створена експериментально надекспресія bcl-2 запобігає загибель нейронів, позбавлених in vitro специфічних нейротрофічних факторів, і підтримує розвиваються нейрони. Локалізація bcl-2 в мітохондріях підтверджує теорію про те, що цей протеїн може захищати клітини від апоптозу шляхом зміни мітохондріальних функцій. Ймовірно, розташовуючись поблизу основних ділянок формування вільних радикалів, bcl-2 може запобігати апоптоз (безпосередньо як антиоксидант або інгібуючи вироблення вільних радикалів) і, таким чином, брати участь у регуляції розвитку апоптозу в нейронах. З'ясування діапазону і функціонального значення взаємодій між bcl-протеїнами, а також ідентифікація послідовності молекулярних подій, в яких вони беруть участь, значно розширять наші уявлення про внесок апоптозу в нейродегенеративних патологію. До того ж роль Ьс1-2-родинних протеїнів у деяких нейронах може мати важливе терапевтичне застосування при нейродегенеративних захворюваннях.
Добре відомо, що нервова та ендокринна системи мають чітко встановлені і дуже близькі взаємозв'язку для регуляції системного гомеостазу, в який входять продукція і секреція цілого ряду клітинних медіаторів, відомих під назвою регуляторних пептидів (пептидні гормони, цитокіни, хемокіни, інтегрини та ін.) Пептидні гормони, цитокіни та інші подібні молекули регулюють гомеостаз в тканинах свого походження або шляхом локальної дії, або шляхом підключення зовнішніх систем, які сприяють відновлення локального гомеостазу. Дослідження на системах ізольованих клітин підтвердили, що багато регуляторні пептиди і біогенні аміни експресувати в мозку. Там же є багато пептідергіческіх нейронів і клітин глії, які можуть продукувати пептидні гормони і біогенні аміни; крім нейронів, є чимало імунних клітин, таких як макрофаги, Т-лімфоцити, еозинофіли і гладкі клітини, які проникають у мозок після пошкодження або запалення і є багатими джерелами цитокінів та інших активних молекул.
Більшість цитокінів, беруть участь у функціях мозку, представлені нейротрофінів (BDNF-нейротрофічний фактор мозкового походження; NGF-фактор росту нервів; GDNF-нейротрофічний фактор гліального походження) і нейропоетінамі (особливо інтерлейкіну-6 та інтерлейкіну-8). Вони беруть участь в механізмах росту і диференціювання нейронів і в нейротрансмиссии. Мабуть, найбільш багатим джерелом цитокінів, особливо після локального пошкодження, є активована мікроглія, хоча нейрони, астроглії, периваскулярні і ендотеліальні клітини також можуть виділяти цитокіни. Вивчення локалізації та експресії пептидних гормонів і цитокінів у відповідь на специфічні стимули має велике значення для розуміння їхньої поведінки в ЦНС. Наприклад, зараз ясно, що експресія цитокінів швидко змінюється в ситуаціях тканинного стресу і що цитокіни при цьому відіграють важливу роль у відповідності з їх функцією у відновленні тканинного гомеостазу. Цитокіни впливають на багато центральні нейротрансмиттери, в тому числі норадреналін, серотонін, ГАМК, а також на експресію ряду нейропептидів - соматостатин, субстанцію Р, опіоїди, вазоактивний інтестинального пептид та ін в деяких відділах головного мозку.

Однак взаємозв'язку між різноманітними реакціями нейротрансмітерів і їх ставленням до специфічних дій цитокінів ще не цілком з'ясовані. У той же час на ряд систем вторинних месенджерів в нейронах впливають не тільки цитокіни, а й мелатонін, і інші гормони та медіатори, включаючи активацію цАМФ, підвищення активності протеїнкінази-С, синтез оксиду азоту, вивільнення арахідонової кислоти і потоку іонів Са2 +. Таким чином, поведінка практично всіх молекул, що беруть участь в процесі патогенезу AD та інших мітохондріальних розладів, знаходиться під контролем регуляторних пептидів. Деякі цитокіни впливають на диференціацію і зростання нейронів, а також можуть різко змінювати пластичність синапсів в препаратах зрізів головного мозку. Для багатьох цитокінів та інших пептидних молекул є суперечливі дані, які вказують на те, що багато з них можуть здійснювати нейротрофічну, нейропротективное і нейротоксическое дії. За даними Griffin, Sheng, Roberts et al., В астроцитах трансгенних мишей з оверекспрессіей IL-6 показана значна нейродегенерації, причому інгібування дії IL-1 і IL-6 пригнічує процеси нейродегенерации. IL-1 індукує експресію р-амілоїдного попередника протеїну (Р-АРР) і адгезійних молекул у нервовій тканині.
На функціональну активність цитокінів впливають багато гормони. Так, глюкокортикоїди є потужними інгібіторами синтезу та активності цитокінів, тоді як меланоцит-стимулюючий гормон і вазопресин послаблюють дію цитокінів в мозку, а такі пептиди, як ліпокортинів, мабуть, знижують вираженість тканинної реакції на цитокіни у старих тварин. Основною причиною сенільний деменції при БА є загибель нейронів в різних ділянках і накопичення внутрішньо-і позаклітинних агрегатів філаментарних протеїнів, які призводять до пошкоджень, званим Нейрофібрилярних "клубками" і сенільного бляшками відповідно. В якості першорядних факторів, відповідальних за патогенез БА, можуть розглядатися деякі незалежні параметри, а саме липопротеин-е, гіперфосфорілірованіе цитоскелетних протеїнів чи метаболізм амілоїду р.





UpDog logo  Proudly hosted with UpDog.