Вплив препаратів сульфонілсечовини на серцево-судинну систему. Ще одним небажаним ефектом є дія ПСМ на стан серцево-судинної системи. У 1970-1971 рр.. з'явилися повідомлення про один несподіваному ускладненні сульфаніламідотерапіі. Ці дані досі обговорюються і коментуються діабетології різних країн після публікації результатів дослідження, проведеного в 12 університетських центрах США (UGDP) і присвяченого оцінці ефективності пероральних гіпоглікемічних засобів у запобіганні судинних ускладнень ЦД. Метою дослідження, яке тривало з 1961 по 1969 р., була оцінка можливого впливу цукрознижувальної терапії інсуліном та таблетованими препаратами на судинні ускладнення при лікуванні ЦД типу 2. У дослідження увійшли 823 пацієнта, які були розподілені по чотирьох групах:
• плацебо (монодіетотерапія);
• толбутамід (препарат сульфонілсечовини 1-й генерації) у дозі 1,5 г на добу + дієта;
• традиційна інсулінотерапія (10-16 ОД на добу) + дієта ;
• інтенсифікований інсулінотерапія + дієта.
Пацієнти перебували під наглядом в середньому 5,5 років (від 3 до 8 років). Дослідники виявили, що через 5-8 років застосування толбутаміду у хворих збільшилася смертність від серцево-судинних захворювань в порівнянні з тими, хто лікувався тільки дієтою. При цьому криві загальної смертності вулиць, які лікувалися толбутамідом, і тих, хто отримував плацебо, несприятливо відрізнялися один від одного, хоча ці відмінності і не досягали статистичної значущості. Не було знайдено жодних достовірних відмінностей між групами щодо нефатальних ускладнень діабету. Групи не розрізнялися за загальною кількістю інфарктів міокарда. Проте в групі пацієнтів, що приймали толбутамід, відзначена більш висока смертність в результаті інфаркту міокарда, ніж у групі хворих, які отримували плацебо (50 і 18% відповідно). Було визнано неетичним продовжувати в цих умовах подальше дослідження, воно було припинено Комітетом спостерігачів. Передчасне закінчення роботи не дало можливості зробити однозначний висновок про збільшення загальної смертності при прийомі толбутаміду.
У 1975 р. Міжнародний комітет з оцінки біометричних аспектів контрольованих досліджень цукрознижувальних препаратів, перевіряючи істинність висновків UGPD, вдався до методу статистичної коригування відмінностей, початково були в порівнюваних групах. Висновок Комітету, проте, співпало з висновками UGPD про те, що використання толбутаміду спричиняє збільшення смертності від серцево-судинних захворювань. Виявилося також, що кількість серцево-судинних смертей було найбільшим серед тих пацієнтів, які точно і свідомо дотримувалися запропонованого лікування. Результати кількох інших ретроспективних досліджень виявили чітко негативне чи можливо негативний вплив та інших засобів сульфонілсечовини на серцево-судинний прогноз хворих на цукровий діабет. Можливі причини впливу ПСМ на серцево-судинну систему хворих на діабет стали прояснюватися на початку (1990-х рр.). Цукрознижувальні властивості ПСМ пов'язані з тим, що вони блокують калієві, АТФ-залежні канали в мембрані B-клітин підшлункової залози, пригнічуючи надходження калію в клітину. Пригнічення калієвих АТФ-каналів викликає деполяризацію мембрани і приплив кальцію через вольтажзавісімих канали в мембрані B-клітини. Кальцій, зв'язуючись з кальмодулином і діючи як другий посередник, запускає вихід інсуліну з B-клітини.
АТФ-залежні калієві канали були відкриті в 1983 р., тоді ж було виявлено властивість препаратів сульфонілсечовини по їх блокування. Ці канали були виявлені в багатьох тканинах організму, включаючи серце і судини. Як виявилося, калієві канали відіграють значну роль у фізіології серцево-судинної системи. Виявлено, що відкриття цих каналів в міокарді оберігає серцевий м'яз від розвитку некрозу при повторних ішемічних атаках і зменшує негативні наслідки стенокардії. У гладком'язових клітинах судин активація АТФ-залежних калієвих каналів знижує судинний тонус, веде до збільшення коронарного кровотоку, зменшує перед-і постнавантаження і збільшує серцевий індекс, сприяючи ліквідації недостатності кровообігу. При активації АТФ-залежних калієвих каналів спостерігається зниження системного артеріального тиску. У 1986 р. був описаний феномен метаболічної адаптації міокарду до транзиторної ішемії. Цей феномен, названий терміном "прекондиціонування", являє собою захисний механізм метаболічної адаптації міокарду, який включається під час одного або декількох коротких епізодів ішемії і оберігає міокард від пошкодження під час подальших нападів.
Ключовим моментом в метаболічної адаптації міокарда до ішемії є активація А ТФ-залежних калієвих каналів.


Дослідження останніх років встановили, що АТФ-залежні калієві канали складаються з чотирьох комплексів, кожний з яких складається з двох різних білкових субодиниць. Одна субодиниця формує пори (KIR6.2), друга є регуляторної, що володіє здатністю зв'язуватися з препаратами сульфонілсечовини (SUR). АТФ-залежні калієві канали в різних тканинах мають зазвичай однакові субодиниці KIR6.2 і різні типи субодиниць SUR. Калієві канали B-клітин підшлункової залози складаються з KI R6.2 і SU R1, канали в міоцитах - з KIR6.2 і SUR2A, канали в гладком'язових клітинах судин - з KIR6.2 і SUR2B. Всі ПСМ мають здатність зв'язуватися з SUR1-субодиницею B-клітин, викликаючи збільшення секреції інсуліну. При наявності у своїй будові певних хімічних груп деякі ПСМ можуть зв'язуватися також і з SU R2-субодиницями серцево-судинної системи. До таких препаратів відноситься і глібенкламід - "золотий стандарт" препаратів сульфонілсечовини.
Глібенкламід блокує А ТФ-залежні калієві канали в міокарді, що змушує побоюватися його потенційно несприятливого впливу на процеси метаболічної адаптації міокарду до ішемії. Експериментальні дослідження підтвердили, що прийом цього препарату знижує метаболічні можливості обмеження зони інфаркту міокарда. Виявлено, що високі дози глібенкламіду, введені інтракоронарно, можуть знижувати коронарний кровотік. Однак достовірне зменшення можливостей міокарда для метаболічної адаптації до ішемії під дією глібенкламіду більшою мірою пов'язано з його впливом на калієві канали міокарда, ніж із зниженням компенсаторного колатерального кровообігу. Клінічно значимими видаються дані про те, що при внутрішньовенному або внутрікоронарном введенні глібенкламіду провоцируемая ішемія міокарда не знаходить адекватного відображення на ЕКГ.
Під час проведення дослідження UGDP не було нічого відомо про АТФ-залежних калієвих каналах ні в B -клітинах підшлункової залози, ні в клітинах міокарда та судин. Відкриття існування цих каналів, з'ясування впливу ПСМ на метаболічну адаптацію міокарда до ішемії - все це знову підхльоснуло інтерес до даних UGPD. Тепер ці результати не здаються випадковими, що належать лише до одного толбутаміду. В даний час є ПСМ, вибірково зв'язуються з АТФ-залежними каналами B-клітин підшлункової залози і не впливають на активність подібних каналів в клітинах міокарда. У першу чергу до таких препаратів відноситься гліклазид. Вже зараз показано, що препарат надає сприятливу дію на багато факторів, пов'язані з ризиком розвитку та смерті від ІХС. Нещодавно опубліковані дані проспективного вивчення діабету у Великобританії, безумовно, зменшили побоювання щодо можливих небажаних ефектів використовуються в практиці ПСМ. У них не було виявлено відмінностей в результатах лікування при застосуванні інсуліну, сульфаніламідів або бігуанідів. Проте невелика кількість зафіксованих макросудинних ускладнень і вельми помірне зниження рівня глікованого гемоглобіну обмежувало реальні можливості виявлення відмінностей при окремих видах лікування. Необхідно в подальших дослідженнях виявити вплив різних видів лікування, в першу чергу, у хворих з клінічно манифестированной ІХС. Можливо, причиною того, що UKPDS не виявило негативного впливу ПСМ на серцево-судинну систему, стало те, що соматично важкі і літні пацієнти не були включені в дане дослідження. Крім того, необхідно відзначити, що роздільного аналізу впливу глібенкламіду на хворих з ІХС і без ІХС проведено не було.
Відповідь на питання про роль ПСМ у виникненні макро-і мікросудинних ускладнень у хворих на ЦД типу 2, як очікується, буде отриманий в результаті проведення дослідження ADVANCE, яке закінчиться в 2006 році. Це дослідження охопить 10 ТОВ хворих на ЦД, які будуть піддані інтенсивному лікуванню гліклазидом та інтенсивної гіпотензивної терапії. Дослідження триватиме в середньому 4,5 року, його результати внесуть значний внесок у подальшу клінічну практику діабетології і кардіологів. Є обгрунтовані дані про те, що у осіб з наявністю ІХС, особливо при її ускладненому перебігу, переважніше застосовувати препарати сульфонілсечовини з мінімально негативними кардіальним ефектами. У роботах вітчизняних авторів було показано, що вирішальне значення для прогресування судинної патології має відсутність компенсації діабету, яку б цукрознижуючих терапію ні отримував хворий. Поки ще немає серйозних підстав говорити про прогресування ІХС як ускладненні сульфаніламідотерапіі СД, хоча роботи з вивчення цього питання повинні продовжуватися.





UpDog logo  Proudly hosted with UpDog.