Механізм сахароснижающего впливу ПСМ. У механізмах сахароснижающего впливу ПСМ можна виділити панкреатичний і внепанкреатіческім компоненти. Вже перші дослідники твердо встановили, що в експерименті сульфаніламіди здатні здійснювати сахароснижающее дію тільки тоді, коли у тварини збережена частина острівковогоапарату підшлункової залози, що виділяє інсулін. У відсутність ендогенного інсуліну і в експерименті, і у хворого СД вони неефективні. Так виникли фундаментальні уявлення про безпосередній дії сульфаніламідів на B-клітини острівців Лангерганса, стимулюючому виділення інсуліну. Цей B-цітотропний ефект ПСМ отримав численні і різноманітні підтвердження. Відразу ж після введення тварині сульфаніламідного препарату можна було бачити за допомогою електронної мікроскопії дегрануляцию B-клітин, що свідчить про вивільнення інсуліну. У крові в цей же час концентрація інсуліну зростала, а рівень глюкози знижувався. Згодом відзначалося збільшення розмірів острівців, накопичення в B-клітинах гранул, наростання вмісту в них ДНК і білка. Все це дозволяє вважати, що ПСМ володіють не тільки B-цітотропним (панкреатотропним), але і B-цітотрофним (панкреатотрофним) дією.
Незважаючи на факт наявності у хворих на ЦД типу 2 гіперінсулінемії (принаймні, на початку захворювання), для подолання наявної інсулінорезистентності власного інсуліну виявляється недостатньо, і часом необхідно медикаментозно збільшувати концентрацію гормону в крові. ПСМ відносяться до групи секретогогов, тобто їх дія заснована, перш за все, на здатності стимулювати секрецію інсуліну B-клітинами підшлункової залози, особливо у присутності глюкози.
В останні роки повністю розшифрований механізм дії ПСМ на стимуляцію секреції інсуліну B-клітинами підшлункової залози. Ці препарати комплексируются з відповідними рецепторами, локалізованими на мембранах B-клітин, змінюючи активність К-АТФази, сприяють закриттю калієвих каналів (К-АТФ-залежні канали), приводячи до підвищення співвідношення АТФ/АДФ у цитоплазмі, а це, в свою чергу, веде до деполяризації мембрани. З іншого боку, це сприяє відкриттю потенціалзавісімих Са-каналів, підвищення рівня цитозольного кальцію і стимуляції Са2 +-зави-сімого екзоцитозу секреторних гранул, в результаті чого відбувається вивільнення вмісту секреторної гранули в міжклітинну рідину і кров. Останній етап секреції інсуліну знаходиться під контролем кальцій/кальмодулін-залежні протеїнкінази II.
Таким чином, мішенню дії препаратів сульфонілсечовини є А ТФ-залежні калієві канали, що представляють собою октамерний комплекс, утворений з двох білкових субодиниць рецептора до сульфонілсечовини:
- білок з молекулярною масою 140 кДа (SUR1);
- специфічний білок - KIR6.2.
Субодиниця SUR1 відповідальна за комплексування з ПСМ і виконує регуляторну функцію по відношенню до субодиниці KI R6.2, яка формує в клітинній мембрані прохід для селективного переносу іонів калію, і з цією субодиницею зв'язується АТФ при закритті калієвого каналу (KIR6.2 + АТФ). Незмінена субодиниця KIR6.2 вбудовується в плазматичну мембрану р-клітини і утворює канал для іонів калію тільки в присутності регуляторної субодиниці SUR1. Субодиниця SUR1, таким чином, регулює активність KIR6.2, приводячи до закриття або відкриття К-АТФ-чутливих каналів. Отже, АТФ-чутливі калієві канали "збираються-конструюються" з двох різних субодиниць: рецептора сульфонілсечовини, який належить до сімейства АТФ-зв'язуючих касет, і субодиниць калієвих каналів (KIR6x).


Клоновані три ізоформи рецептора сульфонілсечовини: SUR1 - високоаффінних рецептор, і SUR2, SUR2B - нізкоаффінние рецептори.
Структурно калієві канали в різних тканинах неоднакові за складовими субодиницям:
- у В-клітинах острівців підшлункової залози і глюкозочувствітельних нейронах гіпоталамуса вони складаються з SUR1/KIR6.2;
- в м'язі серця - з SUR2A/KIR6.2;
- в гладком'язових клітинах судин - з SUR2B/KIR6.1 (або KIR6.2 ).
Показано, що здатність різних препаратів (глібенкламід, гліпізид, толбутамід) інгібувати калієві канали (SUR1/KIR6.2 і SUR2B/KIR6.2) була в 3-6 разів вище. Для закриття калієвого каналу необхідно зв'язування одного з чотирьох сульфонілсечовинних зв'язують місць на "канальному комплексі". Ключем до розуміння механізму дії різних ПСМ з'явилися дослідження, в яких було показано, що останні комплексируются з певними ділянками трансмембранних доменів (ТМД). Так, глібенкламід комплексируется з ділянкою 1-5 ТМД, а толбутамід - з ділянкою 12-17 ТМД. Відкриття та закриття АТФ-чутливих калієвих каналів (тобто секреція інсуліну) забезпечуються з'єднанням АТФ з різними субодиниця калієвих каналів.
Було встановлено, що сульфаніламіди стимулюють вивільнення інсуліну з підшлункової залози не стільки шляхом безпосередньої дії на B- клітини, скільки шляхом відновлення їх чутливості до глюкози. Справа в тому, що у хворих на ЦД типу 2 чутливість рецепторів B-клітин до стимулюючого впливу глюкози і інших природних секретогенам значно знижена. Вважається, що збільшення вивільнення інсуліну в першу фазу відбувається внаслідок прямої дії препаратів сульфонілсечовини на B-клітини. Поєднання прийому препарату з їжею призводить до значно більшого збільшення концентрації інсуліну в крові, ніж його прийом без їжі.
З'ясовано, що збільшення секреції інсуліну під дією сульфаніламідів спостерігається тільки на перших етапах їх застосування. Коли ж лікування триває кілька місяців або років, вміст інсуліну в крові поступово повертається до того рівня, на якому воно було перед початком лікування або ще більше знижується. Однак при цьому досягнута компенсація діабету, тобто нормалізація глікемії, зберігається (можливо, через внепанкреатіческого дії ПСМ).
Внепанкреатіческім дію ПСМ полягає в:
- зниженні кліренсу інсуліну в печінці, що призводить до підвищення вмісту інсуліну в сироватці крові;
- інактивації протеолітичних ферментів, що руйнують інсулін (в тому числі печінкової інсулінази);
- гальмуванні зв'язування інсуліну з антитілами і білками плазми;
- збільшенні синтезу і накопиченні глікогену;
- зниженні глюконеогенезу;
- збільшенні числа рецепторних місць на клітинній мембрані;
- зменшенні інсулінорезистентності та гіперінсулінемії.
Останнім часом інтенсивно вивчається вплив ПСМ на секрецію гастроінтестинальних гормонів, а також панкреатичного глюкагону. Прямих і переконливих доказів залучення гормональних систем гастроентероінсулярной осі в інсулінотропний ефекти сульфаніламідів поки не отримано. Але було показано, зокрема, що введення сульфаніламідів підвищує секрецію підшлунковою залозою соматостатину. Що стосується впливу препаратів на секрецію глюкагону, то, ймовірно, тривале призначення сульфонілсечовини інгібує і базальне, і стимульоване прийомом їжі вивільнення глюкагону в кров. Однак це вимагає подальшого вивчення.





UpDog logo  Proudly hosted with UpDog.