Цукровий діабет MODY-типу. Цукровий діабет дорослого типу у молоді, або "Масонська тип" діабету, також є гетерогенним захворюванням, проте виділено кілька моногенних форм MODY-типу. Спадкування цукрового діабету типу 2 і MODY-типу здійснюється за аутосомно-домінантним типом, і, хоча в клінічному перебігу даних типів діабету багато спільного, в патогенетичному плані - це два різних захворювання. Молекулярно-генетичні дослідження показали наявність принаймні 5 синдромів: MODY-1 (поєднується з мутаціями гена HNF-4 (на хромосомі 20ql2-ql3.1), MODY-2 (поєднується з мутаціями гена глюкокінази на хромосомі 7р15-р13), МОDY -3 (поєднується з мутаціями гена HNF-1 (на хромосомі 12q24.2), MODY-4 (поєднується з мутацією гена IPF-1 на хромосомі 13ql2.1), MODY-5 (поєднується з мутаціями гена HNF-1 (на хромосомі 17cen-q21.3) та ін До теперішнього часу ідентифіковано 5 зазначених вище генів, мутація яких призводить до розвитку різних форм діабету MODY-типу.
J. С. Chevre і співавт. (1998), вивчаючи всі 18 сімей з діабетом MODY-типу, в 11 не змогли виявити мутацію 5 відомих генів, відповідальних за розвиток у них порушень вуглеводного обміну і діабету. Ідентифіковано 5 "безглуздих", або "пропущених", мутацій (G13D, R159W, А161Т, R200W, R271W), одне заміщення в 5-м интроне (IVS5nt +2 T А) і одна делеция (P379fdelT) в гені HNF-la. Однак у обстежених хворих не було виявлено мутацій в генах HNF-4a і HNF-la. В іншій роботі цих авторів показано, що ні у одного хворого на діабет MODY-типу з перерахованих 11 сімей не було виявлено також мутацій гена IPF-1. На підставі результатів цих досліджень автори справедливо вважають, що є принаймні ще один поки невідомий додатковий локус, залучений в патогенез діабету MODY-типу. Можливість молекулярно-генетичної ідентифікації діабету MODY-типу показує, що це захворювання зустрічається в популяціях значно частіше, ніж вважали раніше.
Печінкові ядерні чинники, які стосуються великого класу транскріптаціонних факторів, які експресуються в печінці, є облігатними для транскрипції генів, специфічних для печінки і деяких інших тканин. В даний час печінкові ядерні чинники поділяють на 6 родин: гени печінкового ядерного фактора 1, або HNF-1, печінкового ядерного фактора 3, або HNF-3 (HNF-3a, HNF-Зр, HNF-Зу), печінкового ядерного фактора 4, або HNF-4 (HNF-4a, HNF-4y) та ін З усіх печінкових ядерних факторів два (HNF-la і HNF-4a) відіграють критичну (облигатную або необхідну) роль у забезпеченні нормальної функції (3-клітин островів підшлункової залози . Як встановлено в дослідженнях останніх років, мутація зазначених генів (HNF-la і HNF-4a) є причиною діабету типів MODY-1 і MODY-3, які характеризуються аутосомно-домінантним типом успадкування, на стадії предіабету - нормальною чутливістю до інсуліну і зниженою секрецією інсуліну при глікемії більше 7 ммоль/л. При вивченні молекулярних механізмів дії двох зазначених печінкових ядерних факторів встановлено, що HNF-4a є регулятором HNF-la в печінці і необхідний для нормальної функції (3-клітин. Подальші дослідження показали, що в р -клітинах острівців підшлункової залози експресуються та інші печінкові ядерні фактори (HNF-3a, HNF-Зр, HNF-Зу, HNF-4y, HNF-6). Перераховані гени, на думку авторів, є генами-кандидатами, які беруть участь у розвитку цукрового діабету типу 2, маніфестують в ранньому або пізньому віковому періоді і, мабуть, що сполучається з порушенням хромосом 7р, 12q і 20q. Ці припущення грунтуються на даних, що свідчать, що всі гени сімейства HNF-3 експресуються в р-клітинах. Як встановлено A. Mincheva і співавт. (1997), гени HNF-3a, HNF-Зр і HNF-Зу локалізуються на хромосомах 14ql2-ql3, 20pll і 19q 13.2-ql3.4 відповідно. Експресія гена HNF-Зр в острівцях підшлункової залози більш виражена, ніж в печінці, тоді як експресія генів HNF-3a і HNF-Зр, так само як генів HNF-la і HNF-4a, значно нижче в острівцях, ніж в печінці. Ген HNF-6 локалізується на хромосомі 15q21.1-21.2 і регулює транскрипцію ферменту 6-фосфофрукто-2-киназа/фруктозо-2 ,6-бісфосфатази, який є біфункціонального ферментом і каталізує синтез і розпад фруктозо-2 ,6-бісфосфат - сильного стимулятора гліколізу в печінці.
MODY-тип цукрового діабету виявляють у осіб віком до 25 років при деякому збільшенні частоти захворюваності у віці 9-13 років. Як правило, протягом перших 2 років від початку захворювання хворі обходяться без інсулінотерапії, і при цьому у них не розвивається кетоацидоз. Слід вказати, що ще SS Fajans і JW Conn (1965), обговорюючи питання еволюції діабету від його початкових стадій - предіабету до субклінічного, латентного і клінічно вираженого діабету, першими звернули увагу на особливості перебігу деяких форм цукрового діабету типу 2, розвиток яких припадає на дитячий вік. Однак ідентифікація цієї форми діабету із зазначенням аутосомно-домінантною форми його успадкування належить R. Tattersal (1974), що описав сім'ю, в якій мати (48 років) боліла цукровий діабет з 12-річного віку, а у двох її дочок діабет проявився у віці 5 і 7 років. Ні мати, ні дочки не отримували інсулін. Крім того, близько 50% членів цієї родини також хворіли на цукровий діабет типу 2. R. Tattersall і S. Fajans (1975) запропонували для захворювання з таким перебігом термін "цукровий діабет дорослого типу у молоді" (Maturity-onset diabetes of the young - MODY). Компенсації діабету цього типу вдавалося домогтися за допомогою дієти або пероральної антидіабетичної терапії. Спостереження за хворими протягом більше 20 років показує, що протягом діабету залишається стабільним, інсулінотерапії, як правило, не потрібно.
Використовуючи клонування інсулінорецепторной кДНК, S. С. Elbern і співавт. (1987) вивчали роль інсулінового рецептора в розвитку цукрового діабету MODY-типу і встановили, що ні в одному випадку схильність до цукрового діабету не була пов'язана з дефектом гена, відповідального за синтез рецептора до інсуліну. Поряд з генними маркерами (HLA і ген інсуліну) повинен бути, на їх думку, третій ген, відповідальний за схильність до цукрового діабету цього типу.
Н. Beck-Nielsen і співавт. (1988) обстежили двох 14-річних близнюків з сім'ї, в якій були хворі на діабет MODY-типу. У одного близнюка виявлено лише порушення толерантності до глюкози, а у другого - виражений цукровий діабет. Рівні інсуліну і С-пептиду в плазмі крові натще були злегка підвищені у обох близнюків, тоді як секреція інсуліну і С-пептиду у відповідь на прийом їжі і навантаження глюкозою була в межах норми. Однак підвищення рівня інсуліну при проведенні глюкозотолерантного тесту виявилося нижче, ніж варто було очікувати при наявної гіперглікемії, що свідчило про дефект (3-клітин. Незважаючи на підвищений рівень інсуліну в крові, базальна продукція глюкози печінкою у близнюка з порушеною толерантністю до глюкози була в межах норми , тоді як у близнюка з діабетом вона справила зниженою на 60%. У нього була знижена на 40% і здатність інсуліну опосредовать поглинання глюкози периферійними тканинами. Ця резистентність до інсуліну була пов'язана з порушенням дії інсуліну на пострецепторном рівні. Автори вважають, що при діабеті MODY-типу генетичний дефект проявляється в (5-клітинах. Однак клінічна маніфестація діабету пов'язана з пострецепторних дефектом в дії інсуліну, а можливо, і з первинним дефектом рецептора до інсуліну.
Точних статистичних даних про поширеність діабету MODY -типу немає. Дійсно, у багатьох хворих діабет MODY-типу протікає протягом багатьох років, аж до дорослого стану, у вигляді помірно вираженою, найчастіше недіагностіруемой гіперглікемії. Результати досліджень, проведених в останні роки, дозволяють вважати, що близько 2-5% хворих на цукровий діабет типу 2 насправді хворі на діабет MODY-типу. Н. М. Ledermann (1995) вважає, що в Німеччині хворі на діабет MODY-типу становлять близько 2% (60 ТОВ) від усіх хворих на цукровий діабет. Для уточнення цих даних Т. Н. Lindner і співавт. (1997) провели скринінг щодо виявлення частоти мутацій генів глюкокінази, HNF-la, HNF-ly, HNF-4a, HNF-lp, IPF-1 серед членів 11 німецьких сімей, в яких діагноз діабету був встановлений до 25-річного віку, один з членів сім'ї страждав на діабет і в іншого родича першого ступеня споріднення також був діабет MODY-типу або типу 2. Результати проведених досліджень свідчать, що найбільш часто зустрічається діабет MODY-3 (HNF-la), на частку якого припадає 36%, а поширеність діабету MODY-1 і MODY-2 становить 9 і 8% відповідно. Математичні розрахунки показують, що число хворих на діабет MODY-3 становить 22 800, а діабетом MODY-1 і MODY-2 - по 4800.


Чи не виявлено мутацій гена HNF-1В і гена IPF-1. На думку авторів, ймовірно, є ще два неідентифікованих генетичних локусу, відповідальних за розвиток діабету MODY-типу.
При обстеженні 67 французьких сімей, члени яких хворі на цукровий діабет MODY-типу, встановлено, що в 42 ( 63%) з них мається діабет MODY-2, в 14 (21%)-MODY-3 і в інших 11 (16%) - інші, поки неідентифіковані MODY-типи. У британській популяції частота різних MODY-типів відрізняється від зазначеної вище: за даними Т. М. Frayling і співавт. (1997), F. Beards і співавт. (1988), на MODY-2 доводиться 11% (8 з 55 сімей) всіх випадків діабету MODY-типу, на MODY-3 - 65% (36) на MODY-1 - 4% (2), мутацій гена HNF-ip і IPF-1 не виявлено, що, ймовірно, є наслідком генетичних особливостей популяцій.
Особливий інтерес представляє проспективне спостереження за родиною, що включає 5 поколінь і що складається з 360 членів. Із зазначеного числа родичів у 72 виявлено цукровий діабет, причому у частини з них діабет протікав з вираженими судинними ускладненнями (ретинопатія, інфаркт міокарда, нейропатія та ін.)
Протягом тривалого періоду часу вважали, що цукровий діабет MODY-типу - відносно рідко зустрічається захворювання. Однак у французькій популяції, за даними М. A. Permutt і співавт. (1992), на його частку припадає 10 - 15% всіх випадків сімейних форм діабету.
Перший генетичний локус діабету MODY-типу був ідентифікований GL Bell і співавт. (1991) як поліморфізм хромосоми 20q: вони встановили наявність взаємозв'язку між діабетом MODY-типу та локусом аденозіндеамінази, розташованим на довгому плечі 20-ї хромосоми. Слідом за цим група французьких дослідників при генетичних дослідженнях сімейної форми діабету MODY-типу встановили наявність взаємозв'язку діабету, що спостерігався у кількох членів однієї сім'ї, з поліморфізмом хромосоми 7р, на якій локалізується ген глюкокінази - ключового ферменту обміну глюкози в В-клітинах і печінки. У обстежених хворих відзначалася знижена секреція інсуліну у відповідь на введення глюкози, що свідчило про первинному дефекті функції р-клітин. Діабет, розвиток якого пов'язане з порушенням гена, що локалізується на 20-й хромосомі, запропоновано називати MODY-1, а діабет, що поєднується з поліморфізмом гена 7-ї хромосоми, - MODY-2. Через деякий час М. Vaxillaire і співавт. (1995) встановили, що в деяких сім'ях діабет MODY-типу поєднується з поліморфізмом хромосоми 12q, і такий тип діабету запропоновано називати MODY-3. За даними цих авторів, у французькій популяції близько 25% всіх випадків діабету MODY-типу належить до MODY-3. D. A. Staffers і співавт. (1997) визначили, що у деяких хворих на діабет MODY-типу захворювання поєднується з порушеннями гена інсулінового промоторної фактора, що локалізується на хромосомі 13ql2.1 і названого MODY-4. Нарешті, порівняно недавно був ідентифікований MODY-5, наявність якого поєднується з мутацією гена 1 р печінкового ядерного фактора, що локалізується на 17-й хромосомі (17 сеп-q21.3). Таким чином, до теперішнього часу з великого сімейства діабету MODY-типу ідентифіковано 5 підтипів, які поєднуються з мутацією тільки певних генів.
Діабет MODY-1 обумовлений мутацією гена печінкового ядерного фактора 4а (генетичний символ TCF14), локализующегося на хромосомі 20ql2-ql3.1. У 80% хворих виявляють значне підвищення рівня глюкози натще - вище 7,77 ммоль/л (більше 140 мг/100 мл). Постабсорбціонной гіперглікемія також перевищує таку у здорових осіб, і при збільшенні тривалості хвороби чітко простежується прогресивне погіршення стану вуглеводного обміну. Секреція інсуліну у відповідь на внутрішньовенне введення глюкози ослаблена або значно знижена. Виражене зменшення швидкості секреції інсуліну відзначається при глікемії понад 7 ммоль/л. Мінімальний вік хворих діабетом MODY-1 7-9 років. Захворювання характеризується з вираженою клінічною картиною, і для компенсації порушень вуглеводного обміну майже 30% хворих необхідна інсулінотерапія. Як показали дослідження К. Yamagata і співавт. (1996), причиною розвитку діабету MODY-1 є мутація гена печінкового ядерного фактора 4а, який відноситься до Орфа рецепторам суперсемьі стероїд/тіроідних рецепторів. Ці дослідники виявили в американській популяції "безглузду", або "пропущену", мутацію (Q268X), при якій у хворих розвивалася виражена форма діабету, що вимагає інсулінотерапії. Порівняно недавно М. P. Bulman і співавт. (1997) при обстеженні членів англійської родини виявили нову (другу) мутацію гена HNF-4a. У нещодавно опублікованій роботі А. М. Moller і співавт. (1997) представлені дані про частоту мутацій гена HNF-4a, отримані при обстеженні у 509 хворих на цукровий діабет типу 2 і 239 осіб контрольної групи в Данії. Варіант мутації Thr/Ile 130 гена HNF-4a був виявлений у 4,7% хворих і у 1,9% осіб з контрольної групи. Однак така мутація не супроводжувалася порушенням відповіді інсуліну і С-пептиду на внутрішньовенне введення глюкози. Крім того, у деяких (0,8%) хворих була ідентифікована нова мутація Val/Met255 (заміщення валіну метіоніном в положенні 255), яка не вивлено у осіб з контрольної групи. Не виключено, що вказана мутація гена HNF-4a може сприяти спадкоємства схильності до розвитку діабету типу 2. Дослідження показують, що діабет MODY-1 менш поширений, ніж інші підтипи діабету MODY-типу.
Діабет MODY- 2 характеризується порушенням толерантності до глюкози або відносно помірним перебігом цукрового діабету, який виявляють лише у 40% обстежених. У цих хворих рідко розвиваються судинні ускладнення і лише у невеликої кількості (близько 2%) хворих для компенсації порушень вуглеводного обміну потрібна інсулінотерапія. Мінімальний вік маніфестації MODY-2 - 1-й рік життя. Як правило, глікемія натще рідко досягає 140 мг/100 мл, а постпрандіальна гіперглікемія збільшується незначно. Прогресування гіперглікемії зі збільшенням віку хворого відбувається дуже повільно або відсутній. Секреція інсуліну у відповідь на внутрішньовенну інфузію глюкози достатня або незначно знижена. Виражене зниження швидкості секреції інсуліну відзначається при глікемії нижче 7 ммоль/л. Як встановлено P. Froguel і співавт. (1993), діабет MODY-2 обумовлений мутацією гена глюкокінази.
При обстеженні 260 глюкокіназодефіцітних хворих, що належать до 42 сім'ям, G. Velhon співавт. (1997) ідентифікували 14 нових мутацій гена глюкокінази. У 42% із загального числа хворих виявлено клінічно виражений діабет, у 24% - порушена толерантність до глюкози, у 31% - гіперглікемія натще і лише у 3% - нормальна толерантність до глюкози. Автори підтвердили, що лише у деяких хворих з клінічно вираженим цукровим діабетом протягом тривалого періоду часу відзначалися помірні судинні ускладнення діабету. Детально охарактеризовані 42 мутації гена глюкокінази, більшість з яких відносяться до так званих безглуздим мутаціям, які локалізуються на 5-8-м екзонах і викликають зниження активності ферменту. Глюкокіназа, або гексокіназа IV типу, має мол. м. 52 ТОВ і складається з 465 амінокислотних залишків. Як відомо, вона є ключовим ферментом метаболізму глюкози, належить до сімейства гексокінази (описано 4 ізоформи гексокінази) і каталізує утворення глкжозо-6-фосфату в клітинах печінки, В-клітинах і нейроендокринних клітинах, широко представлених в ЦНС і шлунково-кишковому тракті. Освіта глюкозо-6-фосфату під впливом глюкокінази є лімітуючої швидкість реакцією гліколізу і свого роду контрольним, або сигналізує, механізмом, що здійснює регуляцію швидкості утворення і секреції інсуліну в В-клітинах. Як наслідок окислювального фосфорилювання глюкози в В-клітинах відбувається підвищення цитозольного відносини АТФ до АДФ, що призводить до закриття КАТФ-каналів з наступною деполяризацией плазматичної мембрани і відкриттям кальцієвих каналів, входженню кальцію в клітину, підвищенню рівня цитозольного кальцію, який і тріггірует екзоцитоз секреторних інсулінових гранул. Ген глюкокінази складається з 12 екзонів і 2 тканеспеціфіческіх промоторів, які забезпечують незалежну експресію ферменту в печінці і В-клітинах. В р-клітинах острівців підшлункової залози специфічний промотор направляє освіту глюкокінази, що складається з екзонів 1а і 2-10, тоді як у печінці глюкокіназа представлена двома формами: основний, що складається з екзонів lb і 2 - 10, і мінорній, що включає екзони 1с і 2





UpDog logo  Proudly hosted with UpDog.